Одними из лидеров критики Крепелина стали немецкий психиатр Карл Леонгард, являющийся автором учения об акцентуированных личностях, а так же Карл Клейст. Последний работал в военном госпитале и убедился, что черепно-мозговые травмы, повреждения головного мозга действительно ведут к психическим нарушениям, которые имеют довольно специфический характер. Леонгард был солидарен с мнением коллеги и сделал акцент на генетический аспект маниакально-депрессивного психоза, отмечая, что маниакальные пациенты обычно имели близких родственников с эпизодами мании, а депрессивные пациенты родственников с эпизодами депрессии, обратная картина встречалась очень редко. Так же Леонгард был первым кто упомянул термины биполярный и униполярный в своей классификации биполярного расстройства, различая пациентов с манией, относящихся к биполярным и без мании, относящихся к униполярным. Оба ученых создали свою классификацию психических расстройств с усложненными критериями, однако именно из за своей сложности данная классификация не прижилась в научном сообществе. Однако исследования такого психического расстройства, как биполярное аффективное расстройство продолжались, делались попытки генетического анализа и систематизации накопленного клинического материала, который внушал доверие о возможности более полного и глубокого изучения расстройства. Идеи Карла Леонгарда были подхвачены рядом ученых, которые критиковали крепелиновский подход, и одним из таких академистов был Карло Перрис, направивший свое исследовательское внимание на изучение маниакальных состояний. В частности, Перриса интересовал довод, которого придерживался и Леонгард, о том, что мания возможно передается по наследству, поэтому за теоретическими воззрениями последовала череда генетических исследований.
Исследования продемонстрировали целесообразность рассмотрения униполярных пациентов с эпизодами только депрессии без мании и биполярных пациентов, отличием которых являлось наличие мании в картине болезни. Так же была продемонстрирована действительная связь между генетическими детерминацией мании, так как в роду маниакальных пациентов часто преобладали люди так же с маниакальными симптомами, а в роду депрессивных пациентов соответствующие депрессивные проявления. Это доказывало то, что депрессивные и маниакальные реакции не всегда являются структурными составляющими всего лишь одной нозологической единицы в лице такого психического расстройства, как маниакально-депрессивный психоз.
